Livonijas iekšpolitisko stāvokli 16. gs. ietekmēja Reformācija, savukārt ārpolitisko situāciju – kaimiņvalstu nostiprināšanās. Polija un Lietuva 16. gs. jau pārvaldīja plašas Austrumeiropas teritorijas un aktīvu iekarošanas politiku īstenoja arī Krievijas cars Ivans IV Bargais.
1558. gadā, kā ieganstu izmantojot gadsimtiem ilgi nesamaksātos it kā Krievijai pienākošos meslus, Ivana IV Bargā karaspēks iebruka Livonijā. Livonijas karaspēks dažu gadu laikā tika sakauts. 1560. gadā Livonijas ordenis lēma par tā likvidāciju un laicīgas valsts izveidi. Pēdējais ordeņa mestrs Gothards Ketlers bija spiests meklēt aizstāvību pie Polijas karaļa un Lietuvas lielkunigaiša Sigismunda II Augusta. 1561. gadā Viļņā tika noslēgts Pakļaušanās līgums. Tas paredzēja, ka Ketlers kļuva par pirmo Kurzemes un Zemgales hercogu Polijas un Lietuvas pakļautībā, bet Livonijas Austrumu daļā tika izveidota Pārdaugavas hercogiste Polijas sastāvā. Rīga līdz 1581. gadam saglabāja brīvpilsētas statusu.
Pēc kara Kurzemes un Zemgales hercogistē pakāpeniski tika veidota pārvaldes struktūra un saglabāta luterānisma ietekme. Pārdaugavas hercogistes iekšpolitikā plašāku ietekmi ieguva Polijas-Lietuvas muižniecība un tika īstenoti pasākumi katoļu baznīcas ietekmes nostiprināšanai, kas izraisīja rīdzinieku pretestību Kalendāra nemieros. Rīga formāli tika iekļauta Polijas-Lietuvas sastāvā tikai 1581. gadā, pakļaujoties karalim Stefanam Batorijam, kurš 1582. gadā divus mēnešus uzturējās Rīgā.
Pēc Livonijas kara Baltijas jūras Austrumu krastā savas pozīcijas bija nostiprinājusi Polijas un Lietuvas kopvalsts (Žečpospoļita). Krieviju 17. gs. sākumā uz laiku vājināja iekšpolitiskās nesaskaņas, savukārt Zviedrija 17. gs. talantīgu karaļu-karavadoņu vadībā kļuva par impēriju, kas kontrolēja Baltijas jūras Ziemeļu piekrastes zemes. 17. gs. Zviedrija pārvaldīja arī daļu Latvijas teritorijas – Vidzemi un tās lielāko pilsētu Rīgu, kas bija ienesīgā Daugavas tirdzniecības ceļa atslēga. Teritoriālās pārmaiņas Latvijas teritorijā 17. gs. sākumā bija kārtējā postošā kara rezultāts – 1600. gadā izcēlās Polijas-Zviedrijas karš. 1621. gadā Zviedrijas karalim Gustavam II Ādolfam izdevās ieņemt Rīgu. Zviedrijas karaļa Gustava II Ādolfa uzvaras pār Poliju-Lietuvu ļāva iegūt tās valdījumā Vidzemi un Rīgu – vienu no ienesīgākajām Baltijas jūras ostām. 17. gadsimtā Vidzeme kļuva par Zviedrijas provinci, savukārt Kurzemes un Zemgales hercogiste un Latgales novads (Poļu Vidzeme jeb Inflantija) saglabāja iepriekšējo statusu Polijas-Lietuvas pakļautībā. Katrā teritorijā 17. gs. nostiprinājušās pārvaldes un kultūrvides īpatnības kļuva par priekšnoteikumu turpmākajām Latvijas novadu atšķirībām. 
18. gadsimts Baltijas jūras piekrastē sākās ar kārtējo liela mēroga militāro konfliktu – Ziemeļu karu. 17. gadsimta beigās gan Polija-Lietuva, gan Krievija vēlējās mazināt Zviedrijas ietekmi Baltijas jūras piekrastē.
1700. gadā pēc Polijas-Lietuvas un Krievijas iebrukuma sākās karadarbība Zviedrijas pārvaldītajā Igaunijā un Vidzemē.
Ziemeļu kara postījumi un mēra epidēmija bija pamats drūmiem aprakstiem par stāvokli Vidzemē un Rīgā 18. gs. sākumā.
Karu izbeidza 1721. gadā Nīštatē noslēgtais miera līgums. Tas noteica, ka Vidzeme un Rīga nonāca Krievijas varā. Latgale (Poļu Vidzeme jeb Inflantija) pēc kara palika Polijas-Lietuvas sastāvā. Tā Krievijai tika pievienota 1772. gadā, Prūsijai, Habsburgu impērijai un Krievijai sadalot Polijas-Lietuvas valsti. Kurzemes un Zemgales hercogiste 18. gs. politiski nonāca aizvien ciešākā Krievijas ietekmes sfērā līdz 1795. gadā tika pievienota Krievijai.
Lielākā iedzīvotāju daļa jaunajos laikos bija zemnieki, kuru ikdienu un tiesības noteica dzimtbūšanas sistēma. Dzimtbūšana bija zemnieka un muižas attiecības, kurās visa vara un tiesības pār zemnieku bija muižnieka rokās. Zemnieks izpildīja klaušu darbus muižā nevis kā nodevu par noteikta zemes gabala un sētas izmantošanu, bet bija konkrētai muižai un sētai piesaistīts īpašums. Dzimtbūšanas sistēmas plaša izplatība un juridiska noformēšanās Latvijas teritorijā un visā Austrumeiropā notika 16.–17. gs.
Dzimtbūšanas apstākļos muižniekiem bija tiesības zemniekus pārdot, ieķīlāt vai mainīt, tiem bija noteikšana pār gandrīz visām zemnieka izvēlēm – arī atļauju doties laulībā deva muižas īpašnieks. 17.–18. gs. radušās iniciatīvas atvieglot zemnieku stāvokli un reglamentēt pienākumus pret muižu ikreiz sastapa aktīvu muižnieku pretestību.